科学家发现，一种发生在单一基因中的罕见突变，可能从儿童时期就直接触发精神疾病。这一发现挑战了长期以来“精神疾病主要由多基因共同作用引起”的主流观点，并有望改变未来精神疾病的诊断与治疗方式。
在一项涵盖235名GRIN2A基因突变携带者的研究中，研究人员发现，某些特定变异并不仅仅是提高精神分裂症、焦虑或情绪障碍的风险，而是通过明确的生物学机制，直接诱发这些疾病。尤其值得注意的是，这些症状往往在儿童或早期青少年阶段就已出现，而不是通常见到的成年后发病。
GRIN2A是一种为大脑NMDA受体提供关键亚基的基因。研究显示，当该基因发生“无效变异”，也就是完全无法生成具有功能的蛋白时，精神疾病风险会急剧上升。数据显示，这类变异使精神病性障碍的风险增加了约87倍，情绪障碍风险提高近12倍，焦虑障碍风险提高约6倍。尽管部分数据样本较小，但趋势极为明显。
这项研究发表在《分子精神病学》期刊上，研究团队认为，GRIN2A无效变异可能是目前已知首个能够单独导致早发性、甚至孤立性精神障碍的基因原因，其中包括早发型精神分裂症。
研究最初并非以精神疾病为目标。来自莱比锡大学医学中心的国际团队原本研究的是因癫痫或发育迟缓而接受检测的GRIN2A突变患者。然而，当他们进一步收集这些患者的心理健康信息时，一个清晰的模式逐渐浮现：在携带致病性GRIN2A突变的人群中，精神疾病的发生率明显偏高，且主要集中在完全丧失基因功能的无效变异携带者身上。
在121名携带致病突变的个体中，有25人被诊断出精神疾病。而在仅改变蛋白结构、但未完全破坏功能的误义变异携带者中，这一比例则显著降低。将这些数据与芬兰覆盖500多万人、长达21年的全国健康记录进行对比后，研究人员发现，到12岁时，GRIN2A无效变异携带者发生精神病性障碍的概率，远高于普通人群。
更令人关注的是，这些精神疾病的发病年龄明显提前。在普通人群中，精神分裂症多在青年期出现，而焦虑和情绪障碍通常在青少年或成年早期开始；但在GRIN2A无效变异携带者中，相关症状往往在8至12岁之间就已显现。
从机制上看，GRIN2A基因负责合成NMDA受体中的GluN2A亚基。NMDA受体是大脑中谷氨酸信号传递的关键“开关”，在学习、记忆和情绪调节中发挥重要作用。当GluN2A亚基不足时，受体无法正常组装或定位到神经元表面，导致信号传递效率下降，这种失衡被认为是精神症状的重要触发因素。
研究还发现，一些患者的精神疾病可以在没有智力障碍或癫痫的情况下单独出现。如果没有家族史或其他神经系统症状，这类患者在现实中几乎不可能接受基因检测。这意味着，目前对GRIN2A相关精神疾病的统计，很可能低估了真实发生率。
在治疗方面，研究团队观察到一种潜在的干预方向。部分患者在长期补充L-丝氨酸后，精神症状出现明显改善。L-丝氨酸在体内可转化为D-丝氨酸，后者能够增强NMDA受体的活性，从而部分弥补GluN2A亚基不足带来的功能缺陷。在少数案例中，幻觉消失、偏执减轻、行为控制能力提升，甚至癫痫发作次数减少。
研究人员指出，以往针对NMDA受体的药物临床试验效果不稳定，可能正是因为未区分不同遗传背景的患者。如果能够识别出明确的分子缺陷，未来的精神疾病治疗或许可以更加精准，而不再依赖“一刀切”的用药方式。
目前，基因检测已成为儿童癫痫和不明原因发育迟缓的常规手段，但对于青少年出现的抑郁或精神病性症状，遗传筛查仍不在标准流程中。研究团队认为，随着类似发现的积累，针对早发性精神疾病的基因检测，未来可能成为临床评估的重要组成部分。
世界卫生组织数据显示，全球约每八个人中就有一人受到精神疾病影响。对绝大多数患者来说，病因依然复杂且难以追溯。但这项研究提示，至少对极少数人而言，答案可能早已写在DNA中，而识别这些关键线索，或许能为他们带来更早、更精准的治疗机会。
本文译自：studyfinds .由olaola编辑发布