小胶质细胞是大脑中的关键免疫细胞，负责清理受损的蛋白质、老化细胞碎片以及其他废弃物，以维持神经系统的健康运作。然而，这些本应保护大脑的细胞，也可能在某些情况下成为阿尔茨海默病的潜在推动因素。最新发表在《自然》杂志的一项研究表明，小胶质细胞在处理老化蛋白质积累时，可能无意间破坏大脑中重要的神经连接。神经退行性疾病在全球范围内影响着大量人群，统计显示大约每12人中就有1人会受到影响，而年龄无疑是最重要的风险因素。长期以来，阿尔茨海默病研究大多聚焦于淀粉样斑块——即细胞外的粘性蛋白质团块——以及tau蛋白缠结这种细胞内异常纤维。与这些传统标志物不同，斯坦福大学的研究团队选择从整个大脑蛋白质生成和代谢系统的角度，探索衰老对神经元的影响。
研究人员希望了解，当大脑维持蛋白质平衡的系统出现故障时会发生什么，这种失衡在所有衰老的大脑中都会出现。为了追踪这一过程，他们使用了不同年龄段的老鼠作为模型：年轻老鼠约4个月大，而老年老鼠约24个月大。他们比较了这两组老鼠神经元中蛋白质的生成、循环和清除过程，目的是理解蛋白质如何随着年龄的增长而失去平衡。
为了观察细胞内部蛋白质的动态，研究团队开发了一种名为BONCAT（生物正交非典型氨基酸标记）的创新技术。这项技术能够在蛋白质合成的早期阶段进行标记，从而追踪它们从生成到最终未被清除的整个生命周期。通过这一方法，科学家们发现，随着大脑衰老，蛋白质循环的效率明显下降。研究显示，老年老鼠神经元中蛋白质的半衰期几乎比年轻老鼠翻倍，这意味着许多蛋白质在神经元内停留时间更长，无法及时被清理。研究团队指出：“我们观察到年轻与老年老鼠之间神经元蛋白质的半衰期大约翻倍，这揭示了随着年龄增长，神经元蛋白质组维持能力的显著下降。”
蛋白质循环减缓导致超过1700种蛋白质在神经元的突触区聚集。突触是神经元之间进行信号传递的关键枢纽，这些蛋白质的积累会直接影响大脑信息交流。当这些蛋白质开始在突触处堆积时，小胶质细胞会被激活，尝试清理这些异常物质。然而，由于受损蛋白质集中在神经信号传递的核心区域，小胶质细胞的清理行为可能无意中破坏突触结构，导致神经网络功能受损。研究人员解释：“突触蛋白在减速、聚集并最终积累于小胶质细胞的过程中高度富集，这表明突触蛋白更新受损后，会触发突触吞噬的级联反应。”
随着年龄增长，神经元蛋白质循环的紊乱加剧，小胶质细胞介入清理的程度也随之增加。科学家们发现，在老年大脑中，小胶质细胞中积累的老化蛋白质数量远远超过随机预期，这表明它们可能会选择性地去除神经元中的异常蛋白质以维持整体平衡。然而，这种保护性行为也伴随着代价——突触受损，从而削弱神经元之间的连接。研究人员指出，这一机制可能解释了为什么阿尔茨海默病患者会经历突触丢失和认知能力下降。
如果这一发现被证实是痴呆症发展的核心因素，它将为阿尔茨海默病的干预提供新的思路。未来的治疗可能通过恢复大脑蛋白质循环系统的功能，减轻小胶质细胞对突触的破坏，从而延缓或阻止神经退行性疾病的进展。这项研究不仅加深了科学家对衰老大脑内部机制的理解，也为探索延缓认知衰退的新策略提供了潜在方向，为开发针对阿尔茨海默病的创新治疗手段奠定了基础。
来源：medicalxpress（编译 / 整理：olaola）