从三十岁出头开始，许多女性的卵子就经历了显著的变化。到了三十多岁中期，超过一半的卵子可能携带染色体异常，这类异常常常导致怀孕在最初阶段就无法维持。科学家们现在发现，这种生育力下降实际上源自一个分子“计时器”，它在每个卵子形成之前就开始运作。这个计时器的核心是一种环状蛋白质复合物，被称为内聚蛋白，它在卵子形成过程中如同分子魔术贴般，将染色体紧密固定在一起。随着女性年龄增长，尤其是接近三十多岁中期，这种蛋白质机制逐渐失效，从而导致流产、胚胎着床失败以及唐氏综合症等染色体相关疾病的发生率增加。
一项发表于《衰老与发育机制》的综述显示，内聚蛋白的退化是影响数百万女性生育力下降的关键因素。研究综合了数千个人类与小鼠卵子染色体行为的追踪数据，为解释32岁后生育力急剧下降提供了最清晰的科学依据。中国吉林大学的研究人员指出，女性生育力在三十多岁中期开始显著下降，主要原因是卵母细胞的质量与数量随年龄减退，而染色体凝聚力减弱被认为是其中的核心因素。
数据也清楚地揭示了趋势。在20到32岁的女性中，大约有五分之一的卵子出现染色体异常，而32岁以后，这一比例开始迅速上升，到了三十多岁中期，超过一半的卵子出现异常，染色体数量过多或过少的风险显著增加。研究表明，这种下降并非平缓，而是在三十多岁初开始陡增。分析了通过体外受精产生的15169个胚胎的数据后，研究者确认了这一模式：非整倍体率在三十岁左右相对稳定，随后迅速升高。这一现象可以追溯到胎儿期，当女孩尚未出生时，卵子就已开始形成并进入减数分裂前期的停滞状态。内聚蛋白像环链一样将染色体固定，几十年来维持卵子稳定直至排卵和受精。
随着年龄增长，这种分子“魔术贴”逐渐磨损，导致卵子染色体分离异常。研究显示，40岁以上女性的卵子内聚蛋白水平明显低于二十多岁女性，关键蛋白下降约四分之一到三分之一。在小鼠实验中，这一下降趋势更为明显。蛋白质水平下降使卵子在分裂过程中无法准确分配染色体，姐妹染色单体可能过早分离，造成染色体数量异常。研究指出，姐妹染色单体过早分离是年长女性卵子非整倍体的主要原因。通常存在的一种守护蛋白可以保护染色体连接，防止过早切断，但在三十六岁以上女性的卵子中，这种保护机制大多失效。动粒结构的破裂也更容易发生，使染色体分离错误进一步增加。
随着内聚蛋白退化，DNA损伤也积累得更快。这些蛋白在年轻卵子中能保持染色体紧密连接，帮助修复损伤，而蛋白水平下降后，修复效率大幅降低，突变不断积累。导致蛋白质退化的原因复杂，包括保护蛋白随年龄下降、氧化应激增加以及细胞信号通路的衰减等。此外，调控细胞代谢与生长的mTOR通路和DNA损伤反应蛋白ATM的效率下降也加速了内聚蛋白的丧失。研究者希望通过调控这些机制延缓蛋白质退化，从而延长卵子健康寿命，但目前仍处于探索阶段。
越来越多女性选择晚育，美国1970年首次当妈妈的平均年龄为21岁，而到2022年已升至27岁，许多女性甚至推迟至三十岁甚至四十岁。虽然延迟生育体现了教育、职业和生活选择的考量，但同时也面临生物学的限制。冷冻卵子提供了一种解决方法，可以在卵子较年轻时保存，以延迟生育，但这种方法有成本高、操作侵入性强等限制。如果科学家能够找到维持内聚蛋白稳定的干预方法，将可能开辟延缓年龄相关生育力下降的新途径。
总之，32岁生育悬崖的分子机制正逐渐明朗，内聚蛋白的退化是关键因素。这种生物学限制反映了卵子分子机器在长时间运作下的物理极限，而理解这些限制是未来扩展女性生育力的前提。
本文译自：studyfinds .由olaola编辑发布
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