蛋白质是生命的基本构建模块，但当它们在大脑中异常聚集时，会触发异常信号。一个典型例子是路易体（LBs），由α突触核蛋白组成的异常团块，被认为是帕金森病（PD）和痴呆等神经退行性疾病的重要生物标志物。
近期，印度研究团队在《传播生物学》杂志上报道了一项研究，探讨了帕金森病特异性α突触核蛋白变体的行为。在健康状态下，α突触核蛋白通常是惰性的，其粘性且疏水的核心被保护起来。然而，PD相关的αSyn变体通过化学修饰暴露了这一核心，使蛋白质变得高度活跃。
这种变化使蛋白质能够早期捕获周围的细胞蛋白，推动神经细胞中路易体的形成和扩展，从而引发一系列可能导致帕金森病的级联事件。基于对分子通路的观察，研究团队提出了新的路易体形成模型——多因素随机无序模型，这一模型为未来预防或延缓路易体形成提供了新的思路。
路易体因干扰大脑功能而著称，其影响取决于形成位置。当它们出现在脑干时，会干扰重要生理功能，导致抑郁、睡眠障碍、血压波动以及肠道和膀胱功能异常。如果它们形成在黑质——中脑关键区域——则会引发帕金森病的经典运动症状，如静息震颤、动作迟缓和肌肉僵硬。
自1912年首次发现路易体以来，科学家们发现蛋白中的突变α突触核蛋白在其形成中起核心作用。这种蛋白普遍存在于神经元中，由三个部分组成：带电的前部区域、粘性中间部分以及尾部。其中，中间部分是聚集的驱动力，但在正常情况下它选择性很高，不会与所有蛋白质结合。研究显示，细胞环境中的变化——如离子浓度或pH值改变——会破坏这些保护性相互作用，使蛋白粘性核心暴露。
尽管α突触核蛋白是路易体形成的主要推动力，但它并非唯一成分。然而，以往研究模型多仅关注蛋白自身的聚集，未能充分阐释疾病特异性α突触核蛋白驱动路易体形成的分子机制。为此，研究团队在大肠杆菌中生产了不同版本的α突触核蛋白，包括健康型和疾病相关变异型，一些在C端截断，另一些经过特定位置化学修饰（如S129磷酸化），并对其进行聚集、结合相互作用及折叠行为等实验。
结果显示，健康型蛋白对实验中添加的22种细胞蛋白几乎没有亲和力，而疾病相关变异蛋白则表现出广泛非选择性结合，几乎能抓住所有附近的蛋白质和膜细胞器，类似分子诱饵。
基于这些发现，团队提出了一种关于帕金森病脑内进展的替代模型。新的多因素随机无序模型认为，高度反应性且截断的α突触核蛋白通过捕获附近细胞成分形成路易体的致密核心，启动这一过程。随着结构扩展，磷酸化蛋白在边缘积累，推动路易体随时间生长。
深入理解路易体形成的分子机制，有助于开发更有效的治疗策略，应对影响全球数百万人的帕金森病。
来源：medicalxpress（编译 / 整理：olaola）