压力是人体对各种挑战和日常事务的自然反应，本质上属于一种无害的生理状态，几乎每个人都会经历。虽然短期的压力往往是正常甚至有益的，但持续或急性的压力反应已被证实与多种神经精神疾病相关，例如抑郁症和焦虑症。在这一过程中，皮质醇扮演了关键角色，这种由肾上腺分泌的激素调控多种生理功能，是人类及大多数脊椎动物应对压力的重要因素。皮质醇会结合大脑中的两类蛋白质：矿物皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）。这两种受体通常成对作用，形成所谓的二聚体。
二聚体可以由两个相同受体组成（同源二聚体），也可以由一个MR和一个GR组成（异源二聚体）。虽然科学家们此前在实验中观察过异源二聚体的存在，但其在压力相关行为和大脑功能变化中的作用尚未被充分理解。
荷兰莱顿大学的研究团队近期开展了一项研究，旨在探索MR/GR异源二聚体如何影响处于压力下的斑马鱼的行为及脑功能。研究结果发表在《分子精神病学》期刊上，显示MR和GR组成的异源二聚体会促使斑马鱼在面对压力时出现大脑活动和行为模式的改变，这一机制可能对其他脊椎动物也适用。
论文高级作者Marcel JM Schaaf向Medical Xpress表示，这项研究最初由Erin Faught完成，当时她是卡尔加里大学Matt Vijayan实验室的博士后。她利用MR和GR基因敲除斑马鱼幼体发现，这两类受体都是皮质醇引发行为变化的必要条件。在她随后获得的玛丽·居里博士后奖学金期间，她在莱顿大学团队中进一步验证了这些行为效应确实源于MR与GR的异二聚化。
研究团队通过基因工程技术，创造了只能形成同源或异源二聚体的突变型MR和GR受体。这使他们能够控制斑马鱼体内特定受体组合的表达，从而观察不同组合在压力条件下对行为和大脑功能的影响。斑马鱼因大脑易于观察和行为可监测，以及可进行基因改造而成为神经科学研究中的常用模型。
Schaaf解释道：“我们成功生成了缺乏同源或异源二聚化能力的MR和GR组合，并在斑马鱼幼体中表达这些受体，从而研究皮质醇对行为的具体作用。”研究发现，只有在MR和GR形成异源二聚体时，皮质醇才会引发斑马鱼的行为改变。这种二聚体似乎调控了通过兴奋性神经递质谷氨酸在大脑不同区域之间的信息传递，并间接影响GABA能和血清素能等其他神经递质系统。
这一发现首次在体内系统中证明了MR/GR异源二聚体在生理功能上的相关性，并揭示了其对压力相关行为的调控作用。研究结果为理解压力如何可能导致某些心理健康障碍提供了新视角，尤其是焦虑障碍。研究还发现，破坏特定谷氨酸受体基因可以阻止斑马鱼在压力下的行为改变。
如果这些发现能够在其他脊椎动物乃至人类中得到验证，将有助于揭示压力在精神疾病发展或加重中的具体作用机制，为未来开发针对压力相关疾病的干预手段提供参考。Schaaf表示：“我们的研究可能解释一些压力诱导的行为效应，如类似焦虑的表现，从而为压力相关精神疾病的治疗提供新思路。”
团队下一步计划主要包括三个方向：首先，深入研究MR/GR异源二聚体在大脑中的下游作用机制；其次，探索异源二聚体在免疫系统等其他生理系统中的作用；最后，评估其他类固醇受体（如雄激素受体AR）是否也会形成类似的异源二聚体。